Por décadas, a colestase intra-hepática da gravidez foi tratada como uma complicação relativamente rara, marcada por coceira intensa, alterações hepáticas e aumento de ácidos biliares no sangue. Agora, um dos maiores estudos genéticos já conduzidos sobre a doença sugere que o problema é muito mais complexo — e potencialmente conectado a outras enfermidades inflamatórias graves, incluindo pancreatite, diabetes gestacional e doenças autoimunes.

Publicado nesta segunda-feira (25), na revista Nature Communications, o trabalho reuniu pesquisadores de instituições como University of Oxford, University of Helsinki, Tampere University, deCODE genetics e University of Copenhagen. A pesquisa analisou dados genéticos de 4.738 mulheres diagnosticadas com colestase gestacional e os comparou com 436.834 mulheres sem histórico da doença.

O resultado foi a identificação de 26 regiões genéticas associadas ao distúrbio — dez delas jamais relacionadas anteriormente à condição.

“Os resultados ampliam significativamente nossa compreensão da arquitetura genética da doença”, escreveram os autores liderados por Jaakko S. Tyrmi e Hannele M. Laivuori. Segundo o estudo, os genes encontrados estão ligados principalmente ao metabolismo de ácidos biliares, colesterol e lipídios — mecanismos centrais para o funcionamento do fígado durante a gestação.

A colestase intra-hepática da gravidez afeta entre 0,2% e 2% das gestantes e costuma surgir no terceiro trimestre. O sintoma mais característico é uma coceira persistente, especialmente nas mãos e pés, causada pelo acúmulo de ácidos biliares na circulação. Em casos graves, o distúrbio está associado a parto prematuro, sofrimento fetal e até natimorto.

Embora médicos já suspeitassem da influência genética, o novo estudo mostra que o componente hereditário é muito mais amplo do que se imaginava. Pesquisas anteriores haviam identificado pouco mais de dez regiões genéticas relevantes. Agora, o número praticamente dobrou.

Entre os genes mais importantes encontrados estão variantes associadas aos genes ABCB11, CYP7A1, HNF4A, MLXIPL e SULT2A1 — todos ligados ao transporte ou à síntese de bile. Alguns deles também aparecem em doenças metabólicas como cálculos biliares e fígado gorduroso.

Um dos achados que mais chamaram atenção dos pesquisadores foi a forte relação genética entre colestase gestacional e pancreatite. Até então, essa associação aparecia apenas de forma indireta em estudos clínicos menores. Agora, ela emerge em análises de larga escala envolvendo risco genético compartilhado.

Os cientistas observaram que mulheres com histórico de colestase apresentavam maior incidência posterior de doenças pancreáticas e inflamações biliares. Além disso, o chamado “polygenic risk score” — ferramenta que estima predisposição genética — mostrou associação significativa entre os genes da colestase e pancreatite.

“Para nosso conhecimento, essa sobreposição genética não havia sido relatada anteriormente”, afirmam os autores no artigo.

A hipótese central é que cálculos biliares e alterações no metabolismo da bile possam funcionar como um elo biológico entre as duas doenças. Alguns genes identificados, como ABCG8, CTRC e PRSS3, já haviam sido relacionados anteriormente à pancreatite em outras populações.

O estudo também revelou que a colestase gestacional não atua isoladamente. As análises clínicas feitas no banco de dados finlandês FinnGen mostraram que mulheres afetadas têm risco duas vezes maior de desenvolver pré-eclâmpsia e quatro vezes maior de desenvolver diabetes gestacional.

Outras associações incluíram síndrome dos ovários policísticos, doenças da tireoide, diabetes tipo 2, doença de Crohn e enfermidades autoimunes.

Para os pesquisadores, os resultados reforçam a ideia de que a colestase gestacional não é apenas uma complicação obstétrica passageira, mas parte de um quadro sistêmico envolvendo metabolismo, imunidade e inflamação hepática.

As descobertas também ajudam a explicar diferenças entre populações. Um estudo anterior conduzido na China havia encontrado uma variante genética específica do leste asiático, ausente em populações europeias. No novo trabalho, essa região genética não apareceu, sugerindo que fatores ancestrais podem modificar o risco da doença.

Outro aspecto considerado inovador foi a integração de múltiplas bases biológicas. Os cientistas combinaram análises genômicas, biomarcadores sanguíneos, estudos de expressão gênica e modelos estatísticos avançados de “fine mapping”, capazes de apontar variantes com maior probabilidade de causalidade biológica.

A pesquisa utilizou bancos de dados de larga escala como FinnGen, Estonian Biobank, UK Biobank e Copenhagen Hospital Biobank, além de ferramentas computacionais como METAL, MAGMA, FUMA e SuSiE.

Segundo os autores, o próximo passo será validar experimentalmente os genes identificados e investigar como eles afetam o fígado e o pâncreas durante a gestação. Também será necessário ampliar os estudos para populações fora da Europa.

Apesar das limitações, especialistas consideram o estudo um marco para a medicina materno-fetal. Ao mapear os mecanismos moleculares por trás da colestase gestacional, a pesquisa abre caminho para estratégias futuras de rastreamento genético, diagnóstico precoce e terapias direcionadas.

O impacto potencial é amplo. Em vez de tratar apenas os sintomas, médicos poderão, no futuro, identificar mulheres geneticamente vulneráveis antes mesmo do aparecimento das complicações.

E isso pode mudar radicalmente o cuidado obstétrico em uma condição que, até hoje, ainda carregava muitos pontos obscuros sobre sua verdadeira origem biológica.